¿Cuál es el dinucleótido de adenina de niconamida (NAD+)?
NAD+ es una coenzima esencial requerida para la vida y las funciones celulares. Las enzimas son los catalizadores que hacen reacciones bioquímicas posibles. Las coenzimas son las moléculas del ‘ayudante’ que las enzimas necesitan para funcionar.
¿Qué NAD+ hace?
NAD+ es la molécula más abundante del cuerpo además del agua, y sin ella, un organismo moriría. NAD+ es utilizado por muchas proteínas en el cuerpo, tal como los sirtuins, que la reparación dañó la DNA. Es también importante para las mitocondrias, que son las centrales eléctricas de la célula y generan la energía química que nuestros cuerpos utilizan.
NAD+ funciona como una coenzima en mitocondrias
NAD+ desempeña un papel especialmente activo en procesos metabólicos, tales como glicolisis, el ciclo del TCA (AKA ciclo de Krebs o ciclo ácido cítrico), y la cadena de transporte del electrón, que ocurre en nuestras mitocondrias y es cómo obtenemos energía celular.
En su papel como ligand, lazos de NAD+ a las enzimas y electrones de las transferencias entre las moléculas. Los electrones son la base atómica para la energía celular y transfiriéndolas a partir de una molécula al siguiente, NAD+ actúa a través de un mecanismo celular similar a recargar una batería. Se agota una batería cuando los electrones se gastan para proporcionar energía. Esos electrones no pueden volver a su punto inicial sin un alza. En células, NAD+ sirve como ese aumentador de presión. De esta manera, NAD+ puede disminuir o aumentar actividad enzimática, la expresión génica, y la señalización de la célula.
Ayudas de NAD+ controlar daño de la DNA
Mientras que los organismos crecen más viejos, acrecientan daño de la DNA debido a los factores ambientales tales como radiación, contaminación, y réplica imprecisa de la DNA. Según la teoría de envejecimiento actual, la acumulación de daño de la DNA es la causa principal del envejecimiento. Casi todas las células contienen la ‘maquinaria molecular’ para reparar este daño. Esta maquinaria consume NAD+ y las moléculas de la energía. Por lo tanto, el daño excesivo de la DNA puede drenar recursos celulares valiosos.
Una proteína importante de la reparación de la DNA, PARP (polimerasa polivinílica (de la ADP-ribosa)), depende de NAD+ para funcionar. Más viejos individuos experimentan niveles disminuidos de NAD+. La acumulación de daño de la DNA como resultado del proceso de envejecimiento normal lleva a PARP creciente, que causa la concentración disminuida de NAD+. Este agotamiento es exacerbado por cualquier daño más otro de la DNA en las mitocondrias.
PARP1 es ‘intermediario’ de la reparación de la DNA
El diagrama esquemático de cómo PARP1 ayuda a la reparación dañó la DNA
¿Cómo NAD+ afecta a la actividad de Sirtuins (los genes de la longevidad)?
Los sirtuins nuevamente descubiertos, también conocidos como el “guarda de genes,” desempeñan un papel vital en mantener salud celular. Sirtuins es una familia de enzimas, participando en respuestas de la tensión y la reparación celulares del daño. También están implicadas en la secreción de la insulina, y las condiciones de envejecimiento del proceso y envejecimiento-relacionadas de salud, tales como enfermedades y diabetes neurodegenerative. La activación de sirtuins requiere NAD+.
Como David Sinclair, un genetista de Harvard y el investigador del NAD dice que perdemos NAD+ como envejecemos “y la disminución resultante en actividad del sirtuin, somos probablemente una razón primaria que nuestros cuerpos desarrollan enfermedades cuando somos viejos pero no cuando somos jovenes.” Él cree que aumentando niveles de NAD+ naturalmente mientras que el envejecimiento puede reducir o invertir ciertos procesos de envejecimiento.
Por qué debemos cuidar sobre NAD+
Puesto que el descubrimiento de NAD+ en 1906, la molécula ha estado en el radar de los científicos para su abundancia en el cuerpo y su papel crucial en los caminos moleculares que guardan nuestro funcionamiento del cuerpo. En los estudios animales, el aumento de niveles de NAD+ en el cuerpo ha mostrado resultados prometedores en campos de la investigación como metabolics y enfermedad relativa a la edad e incluso ha mostrado algunas propiedades antienvejecedoras. Enfermedades relativas a la edad tales como diabetes, enfermedades cardiovasculares, neurodegeneration y disminuciones generales del sistema inmune.
Puede NMN ayudar a luchar COVID-19
Pues COVID-19 barrió las ciudades con pulmonía-como la enfermedad, infectando a millones de gente por todo el mundo, los científicos están en la caza para una curación segura y de manera efectiva. El Gerontologist, los científicos que estudian la biología del envejecimiento, cree que terapéutica que el envejecimiento de la blanco puede proporcionar un nuevo ángulo para abordar el pandémico.
Las estadísticas han mostrado que COVID-19 infecta desproporcionado a más viejos adultos. El cerca de 13,4 por ciento de los pacientes 80 o más viejo muere de COVID-19, comparado al 1,25 por ciento y al 0,06 por ciento de ésos en su 50s y 20s. Un estudio reciente de la universidad de Oxford que analizaba a 17,4 millones de adultos de Reino Unido mostró que la edad es el factor de riesgo más sustancial asociado a la muerte COVID-19. Otros factores de riesgo incluyen ser diabetes masculina, incontrolada y asma severo.
Dado la naturaleza gerolavic – dañina al viejo – del virus, algunos gerontologists demandan que tratar el “envejecimiento” puede ser una solución a largo plazo para defender a más viejos adultos de COVID-19 y de otras enfermedades infecciosas futuras. Aunque más estudio necesite ser hecho, un estudio reciente enumeró agentes de impulso de NAD+ tales como NMN y NR como uno de los tratamientos potenciales. Otros científicos también presumidos que más viejos adultos pudieron beneficiarse de efectos de la longevidad de NAD+ y prevenir la sobre-activación mortal de las inmunorespuestas llamadas una tormenta del cytokine, en la cual el cuerpo ataca sus células bastante que el virus.
La célula utiliza encima de NAD+ durante la lucha contra el coronavirus, debilitando nuestro cuerpo, según un estudio reciente que par-no se ha revisado. NAD+ es esencial para la defensa inmune natural contra virus. Los investigadores del estudio están intentando evaluar si los aumentadores de presión de NAD+ pueden ayudar a seres humanos a batir el pandémico.
Mientras que los científicos están en la época que compite con del laboratorio de encontrar una curación para COVID-19, los médicos en las líneas de frente que corren de opciones dan vuelta a las técnicas innovadoras. Como último recurso para tratar a sus pacientes, el doctor Robert Huizenga del centro médico de Sinaí de los cedros administró un cóctel de NMN infundido con los aumentadores de presión como el cinc al paciente para calmar la tormenta del cytokine suscitada por COVID-19. El cóctel de NMN derribó los niveles de la fiebre y de la inflamación de los pacientes en el plazo de 12 horas.
Durante el pandémico, NMN está recibiendo cada vez más la atención para su papel en mantener el equilibrio de sistema inmune, que puede ser un tratamiento posible para la tormenta coronavirus-causada del cytokine. Con los estudios preliminares mostrando algunos resultados positivos, aunque no una curación garantizada, muchos científicos y los médicos crean el efecto del aumentador de presión de NAD+ sobre COVID-19 vale el investigar.
Envejecimiento
NAD+ es el combustible que ayuda a sirtuins para sostener integridad del genoma y para promover la reparación de la DNA. Como un coche no puede conducir sin el combustible, la activación de los sirtuins requiere NAD+. Los resultados de los estudios animales mostraron que el aumento del nivel de NAD+ en el cuerpo activa sirtuins y aumenta las vidas útiles de la levadura, de los gusanos y de los ratones. Aunque los estudios animales mostraran resultados prometedores en propiedades antienvejecedoras, los científicos todavía están estudiando cómo estos resultados pueden traducir a los seres humanos.
Desordenes metabólicos
NAD+ es una de las llaves a mantener funciones mitocondriales sanas y salida constante de la energía. El envejecimiento y la dieta de alto grado en grasas reduce el nivel de NAD+ en el cuerpo. Los estudios han mostrado que tomar los aumentadores de presión de NAD+ puede aliviar aumento de peso dieta-asociado y edad-asociado en ratones y mejorar su capacidad del ejercicio, incluso en ratones envejecidos. Otros estudios incluso invirtieron el efecto de la diabetes en los ratones femeninos, mostrando nuevas estrategias para luchar desordenes metabólicos, tales como obesidad.
Función del corazón
Que impulsa NAD+ niveles protege el corazón y mejora funciones cardiacas. La tensión arterial alta puede causar un corazón agrandado y las arterias bloqueadas que lleven a los movimientos. En ratones, los aumentadores de presión de NAD+ han llenado niveles de NAD+ en el corazón y evitaron lesiones al corazón causado por una falta de flujo de sangre. Otros estudios han mostrado que los aumentadores de presión de NAD+ pueden proteger ratones contra la ampliación anormal del corazón.
Neurodegeneration
En ratones con Alzheimer, el aumento del nivel de NAD+ puede disminuir el aumento de la proteína que interrumpe la comunicación de la célula en el cerebro para aumentar la función cognoscitiva. Que impulsa NAD+ niveles también protege a las neuronas contra la muerte cuando hay flujo de sangre escaso al cerebro. Muchos estudios en los modelos animales presentan nuevas perspectivas de ayudar la edad del cerebro sano, de la defensa contra el neurodegeneration y de mejorar memoria.
Sistema inmune
Mientras que los adultos consiguen más viejo las disminuciones del sistema inmune, la gente consigue enferma más fácilmente, y llega a ser más duro que la gente despida detrás de enfermedades tales como la gripe estacional, o aún COVID-19. Los estudios recientes han sugerido que los niveles de NAD+ desempeñan un papel importante en supervivencia de regulación de la inflamación y de la célula durante la inmunorespuesta y el envejecimiento. El estudio subrayó el potencial terapéutico de NAD+ para la disfunción inmune.
¿Cómo el cuerpo hace el dinucleótido de adenina de niconamida (NAD+)?
Nuestros cuerpos producen naturalmente NAD+ de componentes más pequeños, o precursores. Piense en ellos como las materias primas para NAD+. Hay cinco precursores principales que ocurren en el cuerpo: triptófano, niconamida (Nam), riboside ácido (NA, o niacina), de la niconamida nicotínico (NR), y mononucleótido de la niconamida (NMN). De éstos, NMN representa uno de los pasos finales de la síntesis de NAD+.
Estos precursores pueden venir todo de dieta. Nam, el NA y NR son todas las formas de la vitamina B3, un alimento importante. Una vez en el cuerpo, nuestras células pueden sintetizar NAD+ por varios diversos caminos. Un camino bioquímico es equivalente a una cadena de producción de la fábrica. En el caso de NAD+, líneas de montaje múltiples toda la ventaja al mismo producto.
El primer de estos caminos se llama el camino de novo. De novo es una expresión latina que compara “a partir de cero.” El camino de novo comienza con el más temprano de los precursores de NAD+, triptófano, y construye hacia arriba de allí.
El segundo camino se llama el camino del salvamento. El camino del salvamento es relacionado con el reciclaje, en eso que crea NAD+ de los productos de la degradación de NAD+. Todas las proteínas dentro del cuerpo necesitan ser degradadas regularmente para pararlos de la acumulación a los grados malsanos. Como parte de este ciclo de la producción y de la degradación, las enzimas toman algunos de los resultados de la degradación de una proteína y los ponen la derecha nuevamente dentro de la cual la cadena del producción de la misma proteína.
Biosíntesis de NAD+ de NMN
¿Cómo está NMN sintetizó en el cuerpo?
NMN se produce de las vitaminas de B en el cuerpo. La enzima responsable de hacer NMN en el cuerpo se llama la fosforribosiltransferasa de la niconamida (NAMPT). NAMPT ata la niconamida (una vitamina B3) al azúcar un fosfato llamó PRPP (5' - phosphoribosyl-1-pyrophosphate). NMN se puede también hacer de ‘riboside de la niconamida’ (NR) a través de la adición de un grupo del fosfato.
‘NAMPT’ es la enzima tarifa-limitadora en la producción de NAD+. Esto significa que los niveles inferiores de NAMPT causan la producción disminuida de NMN, dando por resultado niveles disminuidos de NAD+. El adición de las moléculas del precursor como NMN puede también acelerar la producción de NAD+.
Métodos para aumentar niveles de NAD+
Ayunando o reduciendo la toma de la caloría, más conocida como restricción de la caloría, se ha mostrado para aumentar niveles de NAD+ y actividad del sirtuin. En ratones, la actividad creciente de NAD+ y del sirtuin de la restricción de la caloría se ha mostrado para reducir el proceso de envejecimiento. Aunque NAD+ esté presente en algunas comidas, las concentraciones son demasiado bajas afectar a concentraciones intracelulares. Tomar ciertos suplementos, tales como NMN, se ha mostrado para aumentar niveles de NAD+.
Suplemento del NAD como NMN
Concentraciones intracelulares de disminución de NAD+ del envejecimiento como las funciones celulares normales agotan fuentes de NAD+ en un cierto plazo. Los niveles sanos de NAD+ probablemente son restaurados por la suplementación con los precursores de NAD+. Según la investigación, los precursores tales como riboside de NMN y de la niconamida (NR) se ven como suplementos de la producción de NAD+, aumentando concentraciones de NAD+. David Sinclair, investigador de NAD+ de Harvard, dice, la “alimentación o la administración de NAD+ directamente a los organismos no es una opción práctica. La molécula de NAD+ no puede cruzar fácilmente las membranas celulares para incorporar las células, y por lo tanto sería inasequible afectar positivamente a metabolismo. En lugar, las moléculas del precursor a NAD+ se deben utilizar para aumentar niveles bioavailable de NAD+.” Esto significa que NAD+ no se puede utilizar como suplemento directo, porque no se absorbe fácilmente. Los precursores de NAD+ se absorben que NAD+ y son más fácilmente suplementos más eficaces.
¿Cómo están los suplementos de NMN absorbieron y distribuyeron en el cuerpo?
NMN aparece ser absorbido en las células a través de un transportador molecular integrado en la superficie de la célula. Siendo más pequeña que NAD+, la molécula de NMN se puede absorber más eficientemente en las células. NAD+ no puede incorporar fácilmente el cuerpo debido a la barrera presentada por la membrana celular. La membrana tiene un espacio sin agua que evite que los iones, las moléculas polares, y las moléculas grandes entren sin el uso de transportadores. Era pensó una vez que NMN debe ser alterado antes de incorporar las células pero las nuevas pruebas sugieren que puedan incorporar las células directamente vía un transportador NMN-específico en la membrana celular.
Además, inyecciones del resultado de NMN en NAD+ creciente en muchas regiones en el cuerpo incluyendo el páncreas, el tejido gordo, el corazón, el músculo esquelético, los riñones, los testículos, los ojos, y los vasos sanguíneos. La administración oral de NMN en los aumentos NAD+ de los ratones en el hígado en el plazo de 15 minutos.
NMN se convierte rápidamente a NAD+
Efectos secundarios y seguridad de NMN
NMN se considera seguro en animales, y los resultados son prometiendo a bastantes que los ensayos clínicos humanos han comenzado. Esta molécula se considera en gran parte ser segura y no tóxica, incluso en las altas concentraciones en ratones y en un estudio humano. La administración oral (anual) a largo plazo en ratones no tiene efectos tóxicos. El primer ensayo clínico en seres humanos fue terminado y las pruebas apoyan la idea que no son tóxicas en solas dosis.
Aunque un estudio de los hombres japoneses publicados en noviembre de 2019 observara que los temas habían aumentado niveles de bilirrubina en su sangre que seguía la administración de NMN, seguía habiendo estos niveles dentro de la gama normal. Los estudios futuros deben centrarse en seguridad a largo plazo y la eficacia del uso. NMN no se asocia a ninguna otra efectos secundaria sabida.
La historia de NMN y de NAD+
El dinucleótido de adenina de niconamida, o el NAD para el cortocircuito, es una de las moléculas más importantes y más versátiles del cuerpo. Porque es central a proveer de las células energía, no hay casi proceso biológico que no requiere el NAD. Como resultado de esto, el NAD es el foco de la investigación biológica extensa.
En 1906, Arthur Harden y William John Young descubrieron que un “factor” en el líquido extraído de la levadura de cervecero aumentó la fermentación del azúcar en el alcohol. Ese “factor,” llamó un “coferment” en ese entonces, resultó ser NAD.
Endurezca, junto con Hans von Euler-Chelpin, continuó pelando aparte los misterios de la fermentación. Fueron concedidos el Premio Nobel en 1929 para desarrollar una comprensión detallada de estos procesos, incluyendo la forma y las propiedades químicas de qué pronto sería conocida como NAD.
La historia del NAD se amplió en los años 30, bajo la orientación de Otto Warburg, otro premio Nobel, que descubrió el papel fundamental del NAD en la facilitación de muchas reacciones bioquímicas. Warburg descubrió que el NAD sirve como clase de retransmisión biológica para los electrones.
La transferencia de electrones a partir de una molécula a otra, sirve como la base para la energía necesaria para realizar todas las reacciones bioquímicas.
En 1937, Conrad Elvehjem y los colegas en la universidad de Wisconsin, Madison, descubrieron que la suplementación de NAD+ curó perros de pelagra, o “lengua negra.” En seres humanos, la pelagra causa un anfitrión de síntomas, incluyendo diarrea, demencia, y dolores en la boca. Proviene una deficiencia de la niacina y ahora se trata regularmente con la niconamida, uno de los precursores a NMN.
La investigación de Arthur Kornberg sobre NAD+ en los años 40 y el 50' era instrumental en llevarlo a descubrir los principios detrás de la réplica y de la transcripción del ARN, dos procesos de la DNA vitales para la vida.
En 1958, Jack Preiss y Philip Handler destaparon los tres pasos bioquímicos, por los cuales el ácido nicotínico es convertido al NAD. Esta serie de pasos, llamada un camino, se conoce hoy como el camino del Preiss-controlador.
En 1963, Chambon, Weill, y Mandel divulgaron que el mononucleótido de la niconamida (NMN) proporcionó la energía necesaria para activar una enzima nuclear importante. Este descubrimiento pavimentó la manera para una serie de descubrimientos notables en un tipo de proteína llamó un PARP. PARPs desempeña papeles cruciales en la reparación del daño de la DNA, muerte celular de regulación, y cuya actividad se asocia a los cambios en vida útil.
En 1976, Rechsteiner y sus colegas encontraron que las pruebas convincentes NAD+ parecían probablemente tener “cierta otra función importante” en células mamíferas, más allá de su papel bioquímico clásico como molécula de la transferencia de energía.
Este descubrimiento hizo posible para que Leonard Guarente y sus colegas descubran que las proteínas llamaron sirtuins para utilizar el NAD para prolongar vida útil diferenciado manteniendo algunos genes “silenciosos.”
Desde entonces, el interés ha crecido en NAD y sus intermedios, NMN y NR, para que su potencial mejore varios problemas de salud relativos a la edad.
El futuro del mononucleótido de la niconamida
Con las propiedades terapéuticas prometedoras que NMN mostró en los estudios animales, los investigadores están apuntando entender cómo esta molécula trabaja en el cuerpo humano. Un ensayo clínico reciente en Japón demostró que la molécula es segura y tolerada bien en la dosificación usada. Más estudios y ensayos humanos están en el camino. Es una molécula fascinadora y versátil, de la cual todavía tenemos mucho a aprender.